Akçakale, tarih boyunca birçok önemli olaya tanıklık etmiş bir bölgedir. Farklı medeniyetlerin etkisi altında şekillenen bu yerleşim, hem stratejik konumu hem de zengin kültürel mirası ile dikkat çekmektedir. Osmanlı İmparatorluğu'ndan günümüze kadar uzanan süreçte, Akçakale'nin tarihi, çeşitli savaşlar, antlaşmalar ve keşiflerle doludur.

Akçakale'nin tarihi olayları arasında öne çıkanlar şunlardır:

• Osmanlı Dönemi: Osmanlılar, 16. yüzyılın ikinci yarısında Akçakale'yi ve çevresindeki bölgeyi Gürcülerden ele geçirmiştir.
• 1071 Malazgirt Zaferi: Bu zaferden sonra bölge Türk hâkimiyetine girmiştir.
• Lozan Antlaşması: Türkiye-Suriye sınırlarının çizilmesinin ardından, ilçe merkezi önce Altınbaşak (Harran) olmuş, 1946'da ise Akçakale'ye taşınmıştır.
• Antik Kent Kalıntıları: Akçakale Ada Şehri'nde, Neolitik dönemden günümüze pek çok mimari yapının kalıntıları bulunmaktadır.

Ayrıca, Akçakale'nin karşısında bulunan Tetrtsihe (Akça Kale) adlı bir kale de tarihi bir yapı olarak dikkat çekmektedir.